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7月20日，肝病領域國際權威期刊《肝臟病學》（Hepatology）在線發(fā)表了上海交通大學系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院韓澤廣團隊的最新研究成果《馬兜鈴酸誘導的小鼠和人類肝癌的突變特征》（The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers）。

研究提供了新的證據(jù)，也進一步證實——“馬兜鈴酸可直接導致肝癌，應引起重視，被列為肝癌的主要危險因素”。同時為“預防和診斷和馬兜鈴酸相關癌癥，特別是肝癌，提供了堅實的基礎”。

東南亞、中草藥和肝癌

馬兜鈴酸是存在馬兜鈴科植物中的一種有機化合物。“馬兜鈴酸（AA）暴露與人類肝癌有統(tǒng)計學相關性，但是缺乏馬兜鈴酸暴露導致肝癌的直接證據(jù)。”這篇研究論文旨在建立基于小鼠模型的馬兜鈴酸暴露與肝癌的直接因果關系。

研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用馬兜鈴酸即可引起小鼠肝癌，呈現(xiàn)劑量依賴性——即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時間越短，并且腫瘤越大。如果與肝損傷藥物四氯化碳（CCL4）合用，則更快引起肝癌發(fā)生。

研究進一步發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸對小鼠的致癌機制——馬兜鈴酸能導致小鼠肝內(nèi)DNA損傷并與DNA形成加合物（AAI-DNA加合物）。基因組和外顯子組分析發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸引起小鼠肝癌中典型的DNA堿基A>T顛換。這個顯著的特點就像 “指紋” 一樣，可以被用來鑒定癌細胞里的基因突變是不是由馬兜鈴酸導致的。

而早在2012年，韓澤廣團隊曾對國內(nèi)肝癌樣本進行全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)肝癌存在特征性DNA堿基A>T顛換。

也就是說，馬兜鈴酸導致小鼠肝癌的致癌機制和人類肝癌中的特征性DNA堿基A>T顛換，其機制相同。因此，有此類基因突變的肝癌很可能就是馬兜鈴酸導致的。

“有趣的是，馬兜鈴酸相關突變特征主要涉及肝癌，尤其是中國人所患的肝癌。此外，我們確實在隨機選擇的中國25.8％（16/62）的肝細胞癌患者的腫瘤肝組織中檢測到了AAI-DNA加合物。”論文中寫道，“這個結(jié)果與中國和一些亞洲國家的臨床實踐一致，因為一些中國患者經(jīng)常服用含有馬兜鈴酸的傳統(tǒng)中草藥。”

這不是馬兜鈴酸相關研究第一次關注其和肝癌的關系。2017年，《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上發(fā)表了臺灣一個研究團隊的論文。來自長庚醫(yī)院和新加坡大學、美國約翰霍普金斯大學的研究者合作，利用次世代基因定序分析98名肝癌病人，發(fā)現(xiàn)其中76名患者的肝癌帶有“馬兜鈴酸特有的基因突變”，比例高達78％，也就是說，臺灣多數(shù)肝癌發(fā)生原因可能和馬兜鈴酸有關。

研究團隊還利用國際公開的肝癌基因資料，分析全球近1400個肝癌患者，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸特有的基因突變廣泛出現(xiàn)在中國（47％）、韓國（13％）及東南亞國家（56％）。

韓澤廣團隊的研究得出了相似的結(jié)論。為了評估馬兜鈴酸對人類肝癌的影響，研究團隊使用嚴格的標準檢測了世界范圍內(nèi)肝癌中的“馬兜鈴酸特有的基因突變”。

結(jié)果顯示，來自中國大陸、香港和臺灣的510份肝細胞癌樣本中，有133份（26％）有馬兜鈴酸特有的基因突變。其中，臺灣的98個樣本中有68份有馬兜鈴酸特有的基因突變，比例高達69%。

此外，新加坡15個樣本中9個（44％）有馬兜鈴酸特有的基因突變，韓國231個樣本中,16個（7％）有馬兜鈴酸特有的基因突變。相比之下，日本和法國占比均不到1％。“有趣的是，在美國的肝細胞癌中，亞洲患者馬兜鈴酸特有的基因突變率（160例樣本中共有24例，15％）比非亞洲患者更高。”論文寫道。

除了肝癌，研究還調(diào)查了馬兜鈴酸和其他癌癥的相關性，發(fā)現(xiàn)腎癌、膀胱癌、甚至食道癌都表現(xiàn)出馬兜鈴酸突變特征。但是“總的來說，在所有的癌癥類型中，肝癌更容易發(fā)生馬兜鈴酸基因突變，其馬兜鈴酸特征更為顯著。”

總而言之，在不同腫瘤類型中，肝癌基因突變受馬兜鈴酸影響最大。在不同的地區(qū)，馬兜鈴酸又和東南亞的肝癌患者相關性最大。

“馬兜鈴酸可直接導致肝癌”

2017年，臺灣研究團隊的論文發(fā)表后，馬兜鈴酸致肝癌曾引起廣泛爭論。當時，中國中醫(yī)科學院專門就“馬兜鈴酸與肝癌的相關性及安全用藥”召開了專題研討會，“缺乏直接證據(jù)”，是當時中國中醫(yī)科學院專家回應的重點。

中國中醫(yī)科學院院長張伯禮當時解釋說，“論文只是推測肝癌與馬兜鈴酸可能有關，并沒有肯定馬兜鈴酸引起肝癌，因為缺乏直接證據(jù)。”而直接證據(jù)是——如果病人的確吃過含馬兜鈴酸的中藥，或者在病人體內(nèi)或肝癌組織中，的確檢測到了馬兜鈴酸相關的成分，如“馬兜鈴酸-DNA加合物”。

其他中醫(yī)藥專家也多認為，臺灣研究團隊的論文僅提供間接線索，特殊突變并非馬兜鈴酸特有，馬兜鈴酸與肝癌發(fā)生的相關關系尚待進一步證實。

時隔近兩年后，韓澤廣團隊發(fā)表在肝病領域國際權威期刊《肝臟病學》的論文，可以說提供了馬兜鈴酸導致肝癌的直接證據(jù)。

“我們的動物實驗以及對人類肝癌的分析強有力地表明，馬兜鈴酸可直接導致肝癌，應引起重視，被列為肝癌的主要危險因素。”韓澤廣團隊在論文中明確寫道。

韓澤廣團隊還認為，馬兜鈴酸可以與黃曲霉毒素B1類比。黃曲霉毒素作為一類致癌物，和肝癌的關系已經(jīng)被學界廣泛證實。

在論文最后，韓澤廣團隊倡議，考慮到馬兜鈴酸暴露作為肝癌的主要危險因素，尤其是在中國患者中的防治，應引起重視。

含馬兜鈴酸的中藥材怎么辦

馬兜鈴酸的致癌性已經(jīng)獲得了廣泛認可，2012年，“馬兜鈴酸”和“含馬兜鈴酸的植物”一起被世界衛(wèi)生組織列為I類致癌物。此前的多項研究證實，馬兜鈴酸有極強的腎毒性，并可能導致尿道和膀胱的癌癥。

含馬兜鈴酸的中藥材有多種，例如關木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴、細辛等，這些藥材一般是用來祛風濕、止痛、消炎等。

在2000年前后，多個國家和地區(qū)全面禁止馬兜鈴科的中草藥的使用。中國臺灣2003年已禁止相關中草藥販售、使用。2004年6月1日起，中國香港也禁止進口和銷售馬兜鈴屬的中藥材及其制劑。

香港衛(wèi)生署制定的“曾與香港不良事件有關的中藥材參考資料”，包括含馬兜鈴的藥材

中國國家藥監(jiān)局從2003年開始，陸續(xù)取消了關木通、廣防己、青木香的藥材標準，這幾種中藥材不允許使用和銷售。并且規(guī)定含馬兜鈴、尋骨風、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑必須嚴格按處方藥的標準進行管理。

2017年臺灣研究團隊的論文發(fā)表后，對于中藥毒性問題，曾引發(fā)廣泛討論。部分中醫(yī)認為，中醫(yī)從未否認中藥的毒性，中藥自古以來很重視炮制和配伍，以降低中藥的毒性。“另外，對用藥部位也有選擇，例如細辛用的是地下部分的根和根莖，而不用地上部分，地下部分基本不含馬兜鈴酸。”

香港中文大學公共衛(wèi)生學院唐金陵教授接受《南方日報》采訪時則表示，“科學研究值得引起我們對中藥毒性的警覺，但如果就此以點帶面來全面否定中醫(yī)，顯然不妥當。”

但是，學界缺乏類似韓澤廣團隊對馬兜鈴酸導致肝癌的毒副作用的科學評估研究。正如《知識分子》評論，“現(xiàn)代醫(yī)學對每種藥物都要進行毒副作用評估，這恰恰是傳統(tǒng)中醫(yī)所缺乏的。”